События происходят через много лет после событий, описанных в первом фильме. Журналист Стенли Маус хочет найти известное по легендам древнее племя котов, затерянное в Африке. Он находит их, и мышиная цивилизация оказывается под угрозой. Специальный агент Ник Грабовский снова должен будет спасти мир…

Кошачьи банды, объединившись в преступные группировки, готовятся к решающей битве с мышами. Мыши, узнав об этом, сначала загрустили, но потом стало известно, что некий профессор Фусимиси изобрел аппарат, позволяющий сделать кошек беспомощными. В путь к профессору отправляется лучший мышиный агент.